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垂体泵治疗专家共识(草案)
作者: 郑州万辉医疗设备有限公司   发布于:2022-11-10
摘要:垂体泵治疗专家共识(草案),垂体泵治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置,通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式,模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式,从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素,进而促使性腺发育,分泌性激素及配子生成,获得生育能力的方法。

一、垂体泵治疗概述

1. 垂体泵治疗定义

垂体泵治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置,通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式,模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式,从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素,进而促使性腺发育,分泌性激素及配子生成,获得生育能力的方法。

2. 垂体泵治疗简介和发展趋势

垂体泵治疗的工作原理

青春期是儿童过渡到成人的必经阶段,是生物个体走向性成熟,获得生殖能力的过程。生理状态下青春期启动是以下丘脑睡眠期脉冲性释放GnRH为标志,逐步形成规律的垂体泵峰,频率约6090分钟/次,垂体泵分泌刺激垂体分泌促黄体素(LH)和卵泡刺激素(FSH),进而促使性腺分泌性激素及配子生成,构成下丘脑-垂体-性腺轴反馈及负反馈系统。若垂体泵分泌异常,则出现青春期延迟、性激素低下,乃至不孕不育。在先天性疾病中,以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)最为常见。后天因素中,以女性继发性中枢性闭经多见[1,2]

垂体泵治疗由垂体泵泵完成。该泵是人工智能控制的可调节微型脉冲泵,通过皮下输注GnRH药物,模拟下丘脑垂体泵分泌,实现青春发育过程、促进性腺发育,最终获得生育能力,是最符合下丘脑-垂体-性腺轴生理调节机制的治疗方法[3,4]

垂体泵泵由4个部分构成:含有微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器、与之相连的皮下输注装置。输液管前端可埋入患者的皮下,在工作状态下,泵机械系统接收控制系统的指令,驱动储药器内的活塞,按预定设置将GnRH类似物通过输液管输入皮下。

3. 垂体泵治疗临床证据

根据国内外文献报道[1,8],传统人绒促性素(hCG)联合人尿促性素(hMG)治疗男性IHH患者2年生精率约在30%50%,但患者依从性差,且长期使用可能会出现继发性失效;治疗女性IHH患者,其促第二性征发育效果差。垂体泵治疗更符合生理模式[4],在达标率和疗效方面显著优于传统治疗方式[4,7,9,10]

3.1 性腺组织改变

(1)重建下丘脑-垂体-性腺轴,有效模拟青春期启动[4,6]

(2)男性睾丸体积明显增大,可使隐睾下降至阴囊[6,13]

(3)女性卵巢体积明显增大,卵泡发育。

3.2 性腺功能改变

(1)更高的精子生成率及质量[10,11]

(2)规律的排卵性月经周期[18]

(3)更高的受孕率[4,6]

(4)人工辅助生殖(ART)技术的有效补充[16,17]

3.3 第二性征改变

(1)表现为胡须毛发生长、喉结突出、骨骼粗大、声音低沉[4]

(2)女性乳房发育,皮肤细腻、皮下脂肪丰富、骨盆宽大、嗓音尖细。

3.4 生活质量(体能、骨密度、满意度等)

(1)降低促排卵风险[18]

(2)减少不良反应;

(3)提高依从性;

(4)提升患者体能、骨密度、性生活满意度。

二、垂体泵治疗的目标、适应证与禁忌证

1. 垂体泵治疗目的

模拟下丘脑生理性垂体泵分泌模式,人工给予GnRH类似物按一定的脉冲节律持续输注,达到重建下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能的目的。

2. 垂体泵治疗目标

2.1 短期目标(6个月)

(1)女性恢复有排卵的月经周期及受孕;

(2)青少年体质性青春发育延迟(constitutional delay of puberty, CDP)的确诊和诱发青春期启动[19]

2.2 长期目标(>6个月)

(1)促进并维持第二性征的发育

(2)恢复生育能力

(3)提高骨密度,预防骨质疏松

3.适应证

作为一种持续皮下输注GnRH的装置,垂体泵治疗原则上适用于所有垂体泵分泌异常,且垂体-性腺储备功能完好、有生育意愿的患者。

3.1 男性:

(1)临床确诊为IHH的患者;

(2)CDP的诊断和治疗。

3.2 女性:

(1)临床确诊为IHH的患者

(2)CDP的诊断和治疗

(3)特发性中枢性继发性闭经,调整月经周期及促孕[16]

(4)非肥胖PCOS调整月经周期及促孕[17]

4.禁忌证

(1)原发性性腺功能不全;

(2)垂体功能减退症;

(3)垂体泵泵药物或输液管过敏的患者;

(4)合并其它疾病,临床专科医生判定不宜治疗。

三、垂体泵治疗方法
1. 垂体泵治疗使用的GnRH药物

戈那瑞林(分子式C55H75N17O13)是化学合成的十肽GnRH,静脉注射2分钟,血药浓度即达峰值,半衰期为20分钟,非常适合模拟垂体泵

其它类型的长效GnRH类似物通常用来干扰下丘脑正常的GnRH分泌,故不推荐脉冲治疗使用。

2. 垂体泵治疗初始设置

2.1 戈那瑞林药液配置与安装:

注射用戈那瑞林,以200 μg/ml的浓度抽吸入储液器并置于垂体泵泵中,连接输液管和皮下输注装置[6]

2.2 初始剂量、频率设定

设置脉冲泵每90分钟1次脉冲,每次10 μg皮下输注,24小时共16次脉冲[6]

2.3 试戴期(35)[6]

(1)不良反应观察:过敏、活动受限程度、患者接受程度;

(2)疗效评估:如血清LH()FSH治疗后≥1 mIU/ml,提示垂体泵有效。

(3)期间应对患者进行脉冲治疗相关知识普及和操作培训。

3. 垂体泵输注剂量调整[6]

剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率;手淫、遗精频率、性欲、性生活质量,生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSHLHE2TPPRL)和性腺超声的结果进行动态调整,每13个月应随访一次,男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节,不轻易改变。

4. 垂体泵输入频率调整

一般垂体泵频率固定在90分钟,对所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治疗效果,不需要调整。

但对于少数女性IHH患者来说,固定频率的垂体泵仅能促卵泡形成(LHFSHE2在卵泡期正常范围,超声提示卵巢多囊结构,子宫内膜<8 mm),无法诱导排卵及月经来潮。对于这类患者,如固定频率治疗6个月仍无排卵性月经周期,可考虑变频垂体泵治疗[24,25]

5. 垂体泵治疗前药物洗脱期

(1)垂体泵治疗前,应停用HCGHMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。

(2)垂体泵治疗期间,尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。

6.终止治疗

(1)根据生理机制及临床使用经验,建议女性患者在妊娠满2个月内及时终止垂体泵治疗,但目前尚缺乏循证医学证据;

(2)所有患者通过垂体泵治疗成功生育后,无再生育意愿者,可终止垂体泵治疗,改为性激素替代治疗维持;

(3)在使用24个月后仍无性腺发育的患者应停用垂体泵治疗。

7.儿童期垂体泵治疗

由于儿童IHH患者临床报道较少,故目前仍缺乏针对儿科患者的大样本临床干预研究报道。儿童青少年是一特殊的关键人群,需更严格遵循科学规范的临床实践。目前临床体检和实验室检查尚缺乏较为科学的质控标准,影响整体规范和分析数据的质量,故需长期系统跟踪和随访,对制定儿科合理治疗方案更有裨益[26]

8. 垂体泵辅助治疗

垂体泵治疗期间,应补充青春期发育所需的微量元素、合理膳食、适量运动,保持良好的生活方式。

患者因缺乏正常青春期性激素剧增的过程,较易罹患骨量减少或骨质疏松症,尤其是对于长期未治疗的患者。垂体泵治疗促使睾酮增加,可显著增加骨密度。但需3年治疗时间才能将骨密度调整至正常,时间长短因人而异。垂体泵治疗期间使用钙剂或维生素D制剂辅助可改善骨密度[27,28,29,30]

有文献报道,IHH患者如若长时间未进行治疗,较易罹患糖脂代谢紊乱,进而增加心血管疾病的风险,国内研究发现,IHH男性患者胰岛素抵抗的发生率较高,对此类患者除性激素替代治疗外,必要时给予二甲双胍等改善胰岛素敏感性的药物[31,32]

部分患者就诊时存在自卑、焦虑、抑郁、抵触等情绪,应及时进行心理干预,帮助患者树立信心,更好地配合治疗,获得更好的效果。但在患者心理干预方面,国内仍是空白,需要心理医师的积极参与。


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