一、垂体泵治疗概述

1. 垂体泵治疗定义

垂体泵治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射GnRH类似物的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效刺激垂体分泌促性腺激素，进而促使性腺发育，分泌性激素及配子生成，获得生育能力的方法。

2. 垂体泵治疗简介和发展趋势

垂体泵治疗的工作原理

青春期是儿童过渡到成人的必经阶段，是生物个体走向性成熟，获得生殖能力的过程。生理状态下青春期启动是以下丘脑睡眠期脉冲性释放GnRH为标志，逐步形成规律的垂体泵峰，频率约60～90分钟/次，垂体泵分泌刺激垂体分泌促黄体素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，进而促使性腺分泌性激素及配子生成，构成下丘脑-垂体-性腺轴反馈及负反馈系统。若垂体泵分泌异常，则出现青春期延迟、性激素低下，乃至不孕不育。在先天性疾病中，以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)最为常见。后天因素中，以女性继发性中枢性闭经多见[1,2]。

垂体泵治疗由垂体泵泵完成。该泵是人工智能控制的可调节微型脉冲泵，通过皮下输注GnRH药物，模拟下丘脑垂体泵分泌，实现青春发育过程、促进性腺发育，最终获得生育能力，是最符合下丘脑－垂体－性腺轴生理调节机制的治疗方法[3,4]。

垂体泵泵由4个部分构成：含有微电子芯片的人工智能控制系统、电池驱动的机械泵系统、储药器、与之相连的皮下输注装置。输液管前端可埋入患者的皮下，在工作状态下，泵机械系统接收控制系统的指令，驱动储药器内的活塞，按预定设置将GnRH类似物通过输液管输入皮下。

3. 垂体泵治疗临床证据

根据国内外文献报道[1,8]，传统人绒促性素(hCG)联合人尿促性素(hMG)治疗男性IHH患者2年生精率约在30%～50%，但患者依从性差，且长期使用可能会出现继发性失效；治疗女性IHH患者，其促第二性征发育效果差。垂体泵治疗更符合生理模式[4]，在达标率和疗效方面显著优于传统治疗方式[4,7,9,10]。

3.1　性腺组织改变

(1)重建下丘脑-垂体-性腺轴，有效模拟青春期启动[4,6]；

(2)男性睾丸体积明显增大，可使隐睾下降至阴囊[6,13]；

(3)女性卵巢体积明显增大，卵泡发育。

3.2　性腺功能改变

(1)更高的精子生成率及质量[10,11]；

(2)规律的排卵性月经周期[18]；

(3)更高的受孕率[4,6]；

(4)人工辅助生殖(ART)技术的有效补充[16,17]；

3.3　第二性征改变

(1)表现为胡须毛发生长、喉结突出、骨骼粗大、声音低沉[4]；

(2)女性乳房发育，皮肤细腻、皮下脂肪丰富、骨盆宽大、嗓音尖细。

3.4　生活质量(体能、骨密度、满意度等)

(1)降低促排卵风险[18]；

(2)减少不良反应；

(3)提高依从性；

(4)提升患者体能、骨密度、性生活满意度。

二、垂体泵治疗的目标、适应证与禁忌证

1. 垂体泵治疗目的

模拟下丘脑生理性垂体泵分泌模式，人工给予GnRH类似物按一定的脉冲节律持续输注，达到重建下丘脑-垂体-性腺轴内分泌功能的目的。

2. 垂体泵治疗目标

2.1　短期目标(≤6个月)：

(1)女性恢复有排卵的月经周期及受孕；

(2)青少年体质性青春发育延迟(constitutional delay of puberty, CDP)的确诊和诱发青春期启动[19]。

2.2　长期目标(>6个月)：

(1)促进并维持第二性征的发育

(2)恢复生育能力

(3)提高骨密度，预防骨质疏松

3.适应证

作为一种持续皮下输注GnRH的装置，垂体泵治疗原则上适用于所有垂体泵分泌异常，且垂体-性腺储备功能完好、有生育意愿的患者。

3.1　男性：

(1)临床确诊为IHH的患者；

(2)CDP的诊断和治疗。

3.2　女性：

(1)临床确诊为IHH的患者

(2)CDP的诊断和治疗

(3)特发性中枢性继发性闭经，调整月经周期及促孕[16]；

(4)非肥胖PCOS调整月经周期及促孕[17]。

4.禁忌证

(1)原发性性腺功能不全；

(2)垂体功能减退症；

(3)对垂体泵泵药物或输液管过敏的患者；

(4)合并其它疾病，临床专科医生判定不宜治疗。

三、垂体泵治疗方法
1. 垂体泵治疗使用的GnRH药物

戈那瑞林(分子式C55H75N17O13)是化学合成的十肽GnRH，静脉注射2分钟，血药浓度即达峰值，半衰期为20分钟，非常适合模拟垂体泵。

其它类型的长效GnRH类似物通常用来干扰下丘脑正常的GnRH分泌，故不推荐脉冲治疗使用。

2. 垂体泵治疗初始设置

2.1　戈那瑞林药液配置与安装：

注射用戈那瑞林，以200 μg/ml的浓度抽吸入储液器并置于垂体泵泵中，连接输液管和皮下输注装置[6]。

2.2　初始剂量、频率设定

设置脉冲泵每90分钟1次脉冲，每次10 μg皮下输注，24小时共16次脉冲[6]。

2.3　试戴期(3～5天)[6]：

(1)不良反应观察：过敏、活动受限程度、患者接受程度；

(2)疗效评估：如血清LH和(或)FSH治疗后≥1 mIU/ml，提示垂体泵有效。

(3)期间应对患者进行脉冲治疗相关知识普及和操作培训。

3. 垂体泵输注剂量调整[6]：

剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率；手淫、遗精频率、性欲、性生活质量，生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整，每1～3个月应随访一次，男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节，不轻易改变。

4. 垂体泵输入频率调整

一般垂体泵频率固定在90分钟，对所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治疗效果，不需要调整。

但对于少数女性IHH患者来说，固定频率的垂体泵仅能促卵泡形成(LH、FSH、E2在卵泡期正常范围，超声提示卵巢多囊结构，子宫内膜<8 mm)，无法诱导排卵及月经来潮。对于这类患者，如固定频率治疗6个月仍无排卵性月经周期，可考虑变频垂体泵治疗[24,25]。

5. 垂体泵治疗前药物洗脱期

(1)垂体泵治疗前，应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。

(2)垂体泵治疗期间，尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。

6.终止治疗

(1)根据生理机制及临床使用经验，建议女性患者在妊娠满2个月内及时终止垂体泵治疗，但目前尚缺乏循证医学证据；

(2)所有患者通过垂体泵治疗成功生育后，无再生育意愿者，可终止垂体泵治疗，改为性激素替代治疗维持；

(3)在使用24个月后仍无性腺发育的患者应停用垂体泵治疗。

7.儿童期垂体泵治疗

由于儿童IHH患者临床报道较少，故目前仍缺乏针对儿科患者的大样本临床干预研究报道。儿童青少年是一特殊的关键人群，需更严格遵循科学规范的临床实践。目前临床体检和实验室检查尚缺乏较为科学的质控标准，影响整体规范和分析数据的质量，故需长期系统跟踪和随访，对制定儿科合理治疗方案更有裨益[26]。

8. 垂体泵辅助治疗

在垂体泵治疗期间，应补充青春期发育所需的微量元素、合理膳食、适量运动，保持良好的生活方式。

患者因缺乏正常青春期性激素剧增的过程，较易罹患骨量减少或骨质疏松症，尤其是对于长期未治疗的患者。垂体泵治疗促使睾酮增加，可显著增加骨密度。但需3年治疗时间才能将骨密度调整至正常，时间长短因人而异。垂体泵治疗期间使用钙剂或维生素D制剂辅助可改善骨密度[27,28,29,30]。

有文献报道，IHH患者如若长时间未进行治疗，较易罹患糖脂代谢紊乱，进而增加心血管疾病的风险，国内研究发现，IHH男性患者胰岛素抵抗的发生率较高，对此类患者除性激素替代治疗外，必要时给予二甲双胍等改善胰岛素敏感性的药物[31,32]。

部分患者就诊时存在自卑、焦虑、抑郁、抵触等情绪，应及时进行心理干预，帮助患者树立信心，更好地配合治疗，获得更好的效果。但在患者心理干预方面，国内仍是空白，需要心理医师的积极参与。